Gründungserklärung vom 3.11.2003

Jeder Arzt oder Therapeut, der sich mit chinesischen Arzneimitteln beschäftigt, diese anwendet und verordnet, muss sich Fragen nach der Qualität, der Identität und Reinheit der Drogen, aber auch dem Thema möglicher Nebenwirkungen stellen.
Für die Qualitätssicherung der Mittel sind in Deutschland, der Schweiz und Österreich primär die Apotheker, die Großhändler und die Aufsichtsbehörden verantwortlich.
Die Qualität, Identität und Reinheit der Rohdrogen muss heute durch eine Überprüfung jeder Charge erfolgen und durch eine Zertifizierung dokumentiert sein.

Anders gelagert ist es jedoch im Falle von Nebenwirkungen (auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW) durch die verordneten Mittel selbst. Hier liegt die Verantwortung beim Therapeuten. Dieses gilt für die Kenntnis der Kontraindikationen und möglicher Nebenwirkungen, das Ergreifen angemessener Vorsorgemaßnahmen (z.B. Laborkontrollen), das Erkennen und richtige Deuten möglicher Nebenwirkungen und schließlich für das adäquate Reagieren.
Die Traditionelle Chinesische Arzneitherapie (TCA) ist eine allopathische Medizin.
Die Arzneiwirkung kommt durch die in den Zubereitungen enthaltenen Inhaltsstoffe und ihre Wechselwirkungen mit dem Körper zustande.
Eine Reihe von Nebenwirkungen sind bereits beschrieben oder denkbar:

1. Allergische Reaktionen:

Diese sind prinzipiell auf alle Stoffe, auch Nahrungsmittel, möglich. In der TCA sind solche sporadisch von den Verfassern gegen Menthae arvensis Herba (bohe), Chrysanthemi flores (juhua) und Paeonia lactiflora radix (baishao) beobachtet worden.

2. Hepatotoxizität:

In verschiedenen Publikationen (1,2) wurden Erhöhungen der Leberenzyme durch Traditionelle Chinesische Dekokte oder Fertigarzneimittel beschrieben. Melchart et. al. fanden nur geringe und reversible Erhöhungen der Transaminasen und errechneten in der Summe sogar ein Absinken der Leberwerte. Bei hohen Dosen oder vorbestehender Lebererkrankung bzw. schon beeinträchtigter Leberfunktion waren diese wahrscheinlicher (2). Auch schwere Fälle von Leberversagen sind bekannt geworden, wobei Hinweise darauf vorlagen, dass es sich um immunologische Reaktionen handelte (3).

3. Nephrotoxizität:

Die dosisabhängige nephrotoxische sowie teratogene Wirkung von Aristolochiasäure ist vielfach belegt (4,5,6,7). Arzneidrogen, die mit Aristolochiasäurehaltigen Pflanzen verwechselt werden können (z.B. Clematis seu akebia caulis, mutong) müssen deshalb auf Freiheit von Aristolocholsäuren untersucht werden, bevor sie in die Apotheken gelangen dürfen. Vor 2 Jahren wurde dennoch ein Fall eines akuten Nierenversagens in Deutschland beschrieben, bei dem ein amerikanischer Patient ein chinesisches Fertigpräparat gegen Prostatabeschwerden eingenommen hatte (8).

4. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:

Eine große Zahl der chinesischen Arzneimittel wird in der Leber um- und abgebaut. Insbesondere das in seiner Kapazität limitierte und genetisch polymorphe Cytochrom-P-405-System kann durch andere, westliche Arzneimittel bereits belastet sein, es kann zu einem beschleunigten oder verlangsamten Abbau dieser Medikamente kommen. Die Erfahrungen mit Kava-Kava zeigten, dass in den aufgetretenen Fällen von Leberschäden sehr häufig westliche leberbelastende Arzneimittel, z.B. Hormone zur Empfängnisverhütung, eingenommen wurden oder ein Alkoholabusus vorlag. Besonders zu beachten sind hier auch Mittel zur oralen Antikoagulation, deren Metabolismus oder Eiweißbindung im Blut z.B. durch Salviae radix (danshen) oder Angelicae sinensis radix (danggui) beeinflusst werden können, was gefährliche Veränderungen der Blutgerinnung nach sich ziehen kann (9).

5. Nebenwirkungen durch Nichtbeachten von Gegenanzeigen:

Verschiedene chinesische Arzneien haben bekannte Risiken, die zu beachten sind. So können Ephedra herba (mahuang), Ginseng radix (renshen) und auch Glycyrrhizae uralensis radix (gancao) in höheren Dosen einen Bluthochdruck verstärken. Besondere Beachtung verdient die Kontraindikation Schwangerschaft, sowohl bzgl. Angaben in der chinesischen Pharmakopoe als auch soweit sie sich aus neueren westlichen Erkenntnissen ergibt.

6. Nebenwirkungen durch falschen Therapieansatz:

Bei inkorrekter Therapiestrategie durch fehlerhafte Diagnosestellung kann eine bestehende klinische Symptomatik verstärkt werden oder es können neue Symptome auftreten. Dieses Phänomen ist jedem TCA-Therapeuten bekannt. Ein eindrucksvolles Beispiel schildert B. Kirschbaum in (10).

7. Nebenwirkungen durch Verwechslungen, Verunreinigungen oder nicht deklarierte Beimischungen:

Aus der internationalen Literatur ist bekannt, dass Fertigarzneimittel, insbesondere wenn sie aus China selbst stammen, zu einem beträchtlichen Anteil nicht deklarierte Bestandteile wie Cortison, Sildenafil, Diclofenac usw. enthalten (11), wobei eine betrügerische Absicht zu unterstellen ist. Erfreulicherweise spielt diese Problematik in Deutschland wegen der strengeren Arzneimittelgesetzgebung und der verantwortungsbewussten Kontrolle durch die Apotheken eine untergeordnete Rolle.

Durch den zunehmenden Abruf von TCM-Arzneimitteln über Internet-Apotheken wird dieser Schutz ausgehebelt. Die Verwendung von Rohdrogen kann dieses Risiko vermeiden,allerdings nicht das von Verwechslungen.
Durch Qualitätssicherung spezialisierter Apotheken (z.B. der Arbeitsgemeinschaft Deutscher TCM-Apotheken (TCM-Apo AG) wird dieses Problem minimiert.
Aus dieser Darstellung wird klar, dass die TCA durchaus, wenn auch sehr selten, schwere Nebenwirkungen hervorrufen kann. Viele der Arzneidrogen sind zwar sehr lange bekannt, die Erfassung und Erkennung von Nebenwirkungen im alten wie auch im modernen China war und ist aber lückenhaft und unzuverlässig. Die zeigt das Beispiel von mutong: Hier waren zwar bereits schwere, zum Teil tödliche Vergiftungen durch Aristolochia in China beschrieben worden (12), es erfolgte aber keine adäquate Reaktion der medizinischen Gemeinde oder chinesischen Behörden.
Diese Problematik kann den einzelnen Therapeuten und Arzt schnell medizinisch wie auch juristisch in eine Lage bringen, in der er überfordert ist.
Das Zusammentragen des bekannten Wissens über Risiken und seine Verbreitung sowie dessen Beachtung können einen wichtigen Beitrag dazuleisten, dass es möglichst erst gar nicht zum Auftreten von UAW's kommt. Werden bestimmte Organschäden beobachtet, werden diese oft vorschnell naturheilkundlichen Arzneien angelastet, wie die Reaktion des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) am Beispiel Kava-Kava zeigte. Dass die Wirksamkeit im naturwissenschaftlichen Sinn oft nicht für zweifelsfrei belegt gehalten wird, dient als Argument dafür, auch bei minimalem vermuteten Schädigungspotenzial Arzneimittel vom Markt zu nehmen. Eine nachträgliche Analyse der gemeldeten Fälle von Leberschäden nach Kava-Kava-Einnahme zeigte, dass von den 19 für Deutschland gemeldeten Fällen nur bei einem Patienten ein sehr wahrscheinlicher und bei einem weiteren Patient ein möglicher Zusammen¬hang bestand (13).
Die europäische Arzneimittelbehörde EMEA wird in naher Zukunft für traditionelle Arzneimittel jedweder Provenienz Monographien erstellen; eine wesentliche Forderung wird dabei die Therapiesicherheit sein.
Aus diesen Gründen haben sich auf Initiative von Axel Wiebrecht (DÄGfA) verschiedene Gesellschaften und Einzelpersonen zusammengeschlossen (u.a. Annette Wrobel, AGTCM; Josef Hummelsberger, SMS; Stefan Kirchhoff DWGTCM/Universität Witten-Herdecke; und Anna-Regina Flechtner, TCM-Apo AG) und das Centrum für Therapiesicherheit in der Traditionellen Chinesischen Arzneitherapie (CTCA) gegründet. Dieses ist offen für die Mitarbeit aller seriösen Anwender und Ausbilder.
Die Fachgesellschaften (SMS, DÄGfA, AGTCM, DWGTCM, DECA) werden dieses Zentrum soweit möglich finanziell unterstützen. Die Arbeit übernimmt zunächst ein Beirat, der sich aus den Ansprechpartnern der Fachgesellschaften und kompetenten Einzelpersonen, auch aus dem Bereich der Apotheker, zusammensetzt. Mittelfristig soll eine universitäre Anbindung erfolgen.

Folgendes sind die Ziele:

1. Erfassung und Bewertung von Nebenwirkungen:

Dazu fordern wir alle Anwender auf, sämtliche Verdachtsfälle von Nebenwirkungen durch den Meldebogen dem Ansprechpartner in der Fachgesellschaft mitzuteilen. Diese werden - unter Einhaltung strikter Vertraulichkeit und mit größtmöglicher Kollegialität - bei der Aufarbeitung der Situation helfen und versuchen zu klären, ob tatsächlich die TCA hier Auslöser ist.
Dazu wurde der im Folgenden abgedruckte Meldebogen entworfen. Nur durch sehr genaue und detaillierte Angaben ist es bei der Vielzahl der in der Regel angewandten Einzeldrogen möglich, Rückschlüsse auf Kausalitätszusammenhänge zu ziehen. Wir bitten daher in Ihrem eigenen Interesse um Ihre Mitarbeit.

2. Mitteilung gesicherter UAW:

Diese wird nach ausführlicher Wertung durch den Beirat in den Fachpublikationen bzw. an die Gesellschaften und Ausbilder erfolgen und so wesentlich zur Therapiesicherheit beitragen. Nur wenn aus vereinzelten Mitteilungen fundierte Erkenntnisse abgeleitet und diese letztlich dem Therapeuten zur Verfügung stehen, kann dieser darauf zurückgreifen und unerwünschte Reaktionen so weit als möglich vermeiden.

3. Zurückweisung unberechtigter Anlastungen gegen die TCA:

Bei Auftreten von unerwünschten Reaktionen ist eine Kausalität oft schwer zu verifizieren. Mittels Durchführung einer umfassenden Differentialdiagnostik, die inkurzem Zeitintervall nach Auftreten der Reaktionen einzuleiten ist, kann der Verdacht eingegrenzt bzw. ausgeschlossen werden.
Zu einem späteren Zeitpunkt ist das oft nicht mehr möglich. So muss bei Auftreten von Leberenzymerhöhungen eine ganze Reihe von anderen Ursachen ausgeschlossen werden (um ein Beispiel zu nennen: das Vorliegen einer akuten Ebstein-Barr-Virus-Infektion; später ist die Unterscheidung zwischen akuter und abgelaufener Infektion oft nicht mehr möglich). Schulmediziner, Ämter und Presse neigen dazu, auftretende Reaktionen, die nicht eindeutig andere Ursachen haben, der TCA anzulasten.
So wurde in Belgien gegen die TCA der Vorwurf erhoben, für Herzklappenfehler verantwortlich zu sein, der sich später als durch Appetitzügler bedingt herausstellte (7). Durch gute Dokumentation von gemeldeten Fällen wird der Kausalitätszusammenhang mit der TCA oft zurückgewiesen werden müssen.

4. Anbieten einer Mitarbeit bei der Erstellung von TCA-Monographien:

Das CTCA strebt an, durch eine Mitarbeit an den zu erarbeitenden EU-Monographien den Einfluss der Therapeuten zu sichern und die Verfügbarkeit der Drogen mit positiver Nutzen-Risiko-Relation zu gewährleisten. Die Erstellung der Monografien darf nicht Behördenvertretern oder Toxikologen allein überlassen werden, das Einbringen des TCA-Sachverstandes ist hierbei unbedingt erforderlich.

5. Internationale Zusammenarbeit:

Mittelfristig will das Zentrum auf dem Gebiet der TCA-Therapiesicherheit mit ähnlichen Initiativen aus anderen Ländern zusammenarbeiten. Diese existieren z.B. in Australien, Belgien und der Schweiz. Dabei bietet sich vorrangig eine Zusammenarbeit im deutschsprachigen Raum an.

6. Einbringen der Kompetenz des Zentrums bei der Planung von Studien:

Das CTCA wird langfristig eine Kompetenz aufbauen, deren Nutzung bei der Planung von Studien mit TCA sinnvoll ist. Das Team des Zentrums wird seinen Sachverstand bei derartigen Vorhaben anbieten.

7. Verbesserung der Kommunikation:

Das CTCA hofft, durch seine Zusammenarbeit über die Grenzen der Fachgesellschaften hinweg einen regen fachlichen und wissenschaftlichen Austausch zu initiieren.

Literatur

1. Melchart D, Linde K, Weidenhammer W et al: Liver enzyme elevations in patients treated with traditional Chinese Medicine. JAMA 282:1999, 28-29
2. Al-Khafaji M: Monitoring of liver enzymes in patients on Chinese Medicine. J Chin Med; No.62:2000, 6-8
3. Blackwell R. Adverse events involving certain Chinese herbal medicines and the response of the profession. J Chin Med No.50:1996, 12-22
4. Vanherweghem J-L, Depierreux M, Tielemans C et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 341:1993, 387-391
5. Lord GM, Tagore R, Cook T et al. Nephropathy caused by Chinese herbs in the UK. Lancet 354:1999, 481-482
6. Nortier JL, Martinez M-CM, Schmeiser HH et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). NEJM 342:2000, 1686-92
7. Wiebrecht A: Über die Aristolochia-Nephropathie. Dt Zschr Akupunktur 43:2000, 187-197
8. Walb D, Krumme B: Nephropathie durch chinesische Heilkräuter. Arzneiverordnung in der Praxis 2001(2), 15
9. Gundling K, Ernst E. Herbal medicines: Influences on blood coagulation. Perfusion 14:2001, 336-342
10. Kirschbaum B. Atlas und Lehrbuch der Chinesischen Zungendiagnostik. Angewandte Zungendiagnostik - Differentialdiagnostik anhand von Fallstudien. Band 2. Verlag für Ganzheitliche Medizin Dr. Erich Wühr GmbH, Kötzting. 1. Auflage 2002, S. 265ff
11. Ernst E. Adulteration of Chinese herbal medicines with synthetic drugs: a systematic review. J Intern Med. 252:2002, 107-13
12. Hong YS et.al: Large doses of Mutong cause renal failure. Zhejiang J Trad Chin Med 8:1965, 32
13. Teschke R, Gaus W, Loew D. Kava extracts: safety and risks including rare hepato¬toxicity. Phytomedicine 10(5):2003, 440-446

Das CTCA besteht aus den offiziellen Vertretern der Mitgliedsgesellschaften und den von diesen berufenen, beratenden Einzelpersonen. 

Historie

Axel Wiebrecht

Artikel aus der Deutschen Zeitschrift für Akupunktur 2019; 62(1):58-61

Zusammenfassung:

Das Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA) wurde 2004 in Deutschland gegründet und nimmt die Aufgabe einer fachspezifischen Pharmakovigilanz für die Chinesische Arzneitherapie (CAT) inzwischen auch in den anderen deutschsprachigen Ländern wahr. Bis September 2018 wurden 50 Fallberichte über unerwünschte Arzneimittelereignisse (UAE) erfasst und ausgewertet. Die Fälle werden hinsichtlich betroffener Organsysteme, des Schweregrades und der Wahrscheinlichkeit ihres Zusammenhangs mit der chinesischen Medikation analysiert. Leberreaktionen und Allergien stellen die häufigsten Nebenwirkungen dar. Zwei Fallbeispiele für hepatotoxische Ereignisse werden vorgestellt. Weitere Aktivitäten des CTCA bestehen in der umfassenden Sammlung und Auswertung von Literatur zu Sicherheitsaspekten der CAT und in der Zurückweisung unberechtigter Anwürfe gegen die CAT. Das CTCA ist über den Raum Europa hinaus eine bislang einzigartige Adresse für die Beurteilung von mutmaßlichen Nebenwirkungen und Informationen zu Sicherheitsaspekten der CAT. 

Schlüsselwörter: Chinesische Arzneitherapie, Traditionelle Chinesische Medizin, Pharmakovigilanz, Nebenwirkungen, Hepatotoxizität

Abstract: The Center for Safety of Chinese Herbal Medicine (in German: Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA)) …

Historie

Im Jahr 2004 wurde das CTCA als facheigene Institution für Sicherheitsbelange der Chinesischen Arzneitherapie (CAT) in Berlin gegründet. Gründungsmitglieder waren neben einigen fachkompetenten Einzelpersonen folgende Gesellschaften: Arbeitsgemeinschaft für klassische Akupunktur und TCM (AGTCM), Arbeitsgemeinschaft deutscher TCM-Apotheken (TCM-Apo-AG), Deutsche Ärztegesellschaft für Akupunktur (DÄGfA), Deutsche Wissenschaftliche Gesellschaft für TCM (DWGTCM), Gesellschaft für die Dokumentation von Erfahrungsmaterial der CAT (DECA) und die Societas Medicinae Sinensis – Internationale Gesellschaft für Chinesische Medizin (SMS). 

2015 beschloss das CTCA, seinen Wirkungskreis auf die anderen deutschsprachigen Länder auszuweiten. Im selben Jahr schlossen sich die Wiener Schule für TCM (WSTCM) und der TCM-Fachverband Schweiz an, 2017 folgten die Assoziation Schweizer Ärztegesellschaften für Akupunktur und Chinesische Medizin (ASA), 2018 die Österreichische Gesellschaft für Akupunktur (ÖGA). 

Aufgaben des CTCA

Die Aufgabenstellung des CTCA, wie in der Gründungserklärung formuliert, ist nach wie vor gültig. Im Vordergrund steht die Pharmakovigilanz im Sinn der WHO-Definition: 

„Pharmacovigilance is the science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other possible drug-related problems.” (1)

Das CTCA ist Adressat für Meldungen unerwünschter Arznei­mittelreaktionen unter CAT, versucht die fallbezogenen Informationen zu komplettieren, den Zusammenhang der Reaktion mit der CAT zu verifizieren bzw. zurückzuweisen, gibt eine Bewertung ab, die dem Berichterstatter rückgemeldet wird, und ist bestrebt, dadurch den Wissensstand zu Sicherheitsaspekten der CAT zu mehren. 

Eine zweite Erkenntnisquelle ist die Auswertung der internationalen Literatur. Das Centrum besitzt eine umfangreiche Sammlung von über 4000 Volltexten zu Sicherheitsfragen rund um die CAT, darunter auch eine Anzahl chinesischsprachiger Quellen. Die meisten davon sind zu verschiedenen Fragestellungen wie unerwünschte Arznei­mittelreaktionen, Interaktionen, Gentoxizität, Hormonwirkungen, Schwangerschaftsrisiken usw. evaluiert und abrufbar. Ergebnisse sowie aktuelle Themen werden über die Website, durch einen Newsletter (Bestellungen an Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein.), sowie Veröffentlichungen in Zeitschriften, Büchern und durch Vorträge an TCM-Fachkreise wie Ärzte, Heilpraktiker und Apotheker weitergegeben. TCM-Fachkreise können auch Anfragen zu Sicherheitsthemen an das CTCA richten, wovon regelmäßig Gebrauch gemacht wird.

Eine weitere wichtige Aufgabe des CTCA ist die Zurückweisung unberechtigter Anwürfe gegen die CAT wegen angeblicher Sicherheits- oder Qualitätsmängel. Aus dem CTCA heraus wurden seit seiner Gründung 11 Stellungnahmen mit diesem Ziel, zum Teil in Zusammenarbeit mit den Gesellschaften, abgegeben und in Form von Artikeln, Leserbriefen, einem offenen Brief oder über den Newsletter veröffentlicht. Aber auch zu grob verharmlosenden Risikodarstellungen der CAT seitens von TCM-Therapeuten sahen wir uns veranlasst Stellung zu nehmen, so in Sachen Asarum und Aristolochia.

Die Hauptaktivität des CTCA liegt jedoch eindeutig beim positiven Eintreten für Sicherheitsbelange, d.h. der Entgegennahme und Analyse von Fallberichten, der Beantwortung von Anfragen, der Identifikation und Eingrenzung von Risiken, der Entwicklung von Sicherheitshinweisen und nicht zuletzt deren Verbreitung. Behandler, Apotheker und andere Fachpersonen sind aufgerufen, vermutete CAT-Nebenwirkungen an das CTCA zu melden, ähnlich dem Kodex für Ärzte und Apotheker, die UAW (unerwünschte Arzneimittelreaktionen) an ihre Arzneimittelkommissionen zu melden haben. Damit stellt das CTCA nach bestem Wissen des Autors eine im Bereich Europa und teilweise darüber hinaus einzigartige Institution dar. Gleichzeitig pflegen wir in begrenztem Umfang eine internationale Kooperation, an deren Ausbau wir sehr interessiert sind.

Fallberichte an das CTCA

In der Zeit von 2003 bis September 2018 erreichten das CTCA 50 Fallmeldungen. Eine darunter betraf keine chinesische Arznei, sondern ein Nahrungsmittel (Pu ’er-Tee), unter dem eine Leberreaktion auftrat. 4 Fallmeldungen beinhalteten mutmaßliche Qualitätsmängel, in 3 Fällen davon wurden diese mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen, in 1 Fall bestätigt (Tab. 1). 

Tab. 1: gemeldete Fallberichte an das CTCA

2004 – Sept 2018

50 Berichte

• 45 Meldungen über mutmaßliche UAW durch CAT
• 4 Meldungen über mutmaßliche Qualitätsmängel
• 1 Meldung über eine mutmaßliche Nebenwirkung eines Nahrungsmittels  (pu ‘er-Tee)

Der Schweregrad unerwünschter Arzneimittelereignisse wird üblicherweise nach den CTCAE-Kriterien des U.S. Department of Health and Human Serices (2) bestimmt. Eine leichte Reaktion erfordert ggfs. eine Beobachtung, aber keine Intervention. Ein moderater Schweregrad erfordert eine nicht-invasive Intervention und/oder beeinträchtigt die Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL). Eine schwere Reaktion erfordert eine Krankenhausbehandlung bzw. verlängert eine solche, ist aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich. Grad 4 ist lebensbedrohlich und erfordert eine unmittelbare Intervention, Grad 5 endet tödlich. 

Von den Fallmeldungen, die sich auf mutmaßliche UAW durch chinesische Arzneimittel bezogen (n=45), waren 10 vom Schweregrad 1, 25 vom Schweregrad 2 und 10 vom Schweregrad 3. Meldungen vom Schweregrad 4 oder 5 traten nicht auf (Tab. 2).

Tab. 2: Schweregrad unerwünschter Ereignisse, die an das CTCA gemeldet wurden        

Das CTCA hat die Wahrscheinlichkeit dafür evaluiert, dass die gemeldeten Ereignisse durch die verabreichte chinesische Medikation verursacht wurden. Für Leberreaktionen wurde der international favorisierte RUCAM-Test (3)angewandt. Sonstige Reaktionen wurden nach dem WHO-UMC system for standardised case causality assessment (4)beurteilt. Jeweils 8 Ereignisse zeigten einen sehr wahrscheinlichen, einen wahrscheinlichen oder einen möglichen Zusammenhang. „Möglich“ heißt dabei oft nicht mehr, als dass ein Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann. In 7 Fällen wurde ein Zusammenhang als unwahrscheinlich beurteilt, in 4 Fällen definitiv ausgeschlossen. 10 Fälle konnten mangels ausreichender Details in der Falldokumentation nicht beurteilt werden (Tab. 3). 

Tab. 3: Beurteilung der Wahrscheinlichkeit des Zusammenhangs zwischen an das CTCA gemeldeten unerwünschten Ereignissen und der chinesischen Arzneimittelrezeptur (n=45).

Leider ist die Qualität eingehender Fallmeldungen trotz unseres Bemühens um Vervollständigung der Daten häufig unbefriedigend. Das liegt z.T. daran, dass der Kontakt zum Patienten verloren geht und somit anamnestische Details oder Laborwerte nicht mehr nacherhoben werden können, oder die Fallmeldungen gehen von Apotheken ein, die keinen Zugang zu den klinischen Daten haben. Teilweise ist die Differential­diagnostik bzgl. anderer in Frage kommender Ursachen unzureichend, und das betrifft nicht selten auch Universitätskliniken. Es ist immer wieder bedauerlich, wenn aufgrund mangelnder Daten Fälle ungeklärt bleiben müssen. Das gilt für international publizierte Fallberichte ebenso (5). 

Aufteilung nach Organsystemen und Wahrscheinlichkeit des Zusammenhangs

Ein Drittel der gemeldeten Nebenwirkungen, nämlich 15, bezieht sich auf die Leber. Die weitere Aufteilung ist der Graphik 1 zu entnehmen. Von Interesse ist, wie viele Ereignisse darunter einen wahrscheinlichen oder sehr wahrscheinlichen Zusammenhang mit der chinesischen Arznei aufweisen. Das betrifft 3 von 15 Leberreaktionen, 6 von 8 allergischen Reaktionen, 2 von 4 Hautreaktionen, 3 von 4 gastrointestinalen Reaktionen, 2 von 3 Herz-Kreislaufreaktionen und die einzige Interaktionsmeldung. Die Kausalität bezieht sich dabei immer auf die gesamte Rezeptur. So sind die meisten Allergiefälle wahrscheinlich oder sehr wahrscheinlich mit der Medikation assoziiert, jedoch ist es nur in einem Fall gelungen, eine Einzeldroge für die Reaktion definitiv verantwortlich zu machen.

Die 5 die Niere betreffenden Fallmeldungen – es handelt sich dabei um Kreatininerhöhungen – sind sämtlich als unwahrscheinlich oder nicht beurteilbar evaluiert. Unter den „anderen“ Kategorien war eine als möglich einzustufen, die andern als unwahrscheinlich, ausgeschlossen oder nicht beurteilbar. 

Graphik 1: Fallmeldungen an das CTCA 2004 bis August 2018 (n=50) mit den unterschiedlichen Kategorien (helle Balken), darunter Fallmeldungen von wahrscheinlichem oder sehr wahrscheinlichem Zusammenhang mit der chinesischen Medizin (dunkle Balken; bei mutmaßlichen Qualitätsmängeln nicht bewertet). Eine Meldung betraf nicht chinesische Arzneidrogen, sondern ein Nahrungsmittel (Pu ‘er-Tee).

Hepatotoxizität

Leberreaktionen als häufigste Nebenwirkung verdienen eine besondere Beachtung. Graphik 2 zeigt eine Aufteilung nach Schweregrad und Wahrscheinlichkeit der Assoziation. Drei Fallmeldungen mit wahrscheinlichem oder sehr wahrscheinlichem Zusammenhang zeigen einen Schweregrad 3 und erforderten eine Krankenhausbehandlung. In drei Fällen konnte ein Zusammenhang mit der chinesischen Arznei definitiv ausgeschlossen werden, darunter ein Fall vom Schweregrad 3. 

Graphik 2: Leberreaktionen mit unterschiedlicher Wahrscheinlichkeit eines Zusammenhangs mit der chinesischen Medizin, darunter Reaktionen vom Schweregrad 3 (Notwendigkeit einer Krankenhaushandlung) (n=15).

s/w  Zusammenhang sehr wahrscheinlich oder wahrscheinlich, m  möglich, u  unwahrscheinlich,          a ausgeschlossen, n  nicht beurteilbar; helle Balken: Reaktionen insgesamt, dunkle Balken: davon vom Schweregrad 3.

Fallbeispiele

Zwei Fallbeispiele sollen illustrieren, wie anscheinend ganz ähnliche Verläufe in der Kausalitätsanalyse zu völlig verschiedenen Resultaten führen können. Im ersten Fall (s. Kasten 1) kam es nach 9wöchiger Einnahme zweier Rohdrogendekokte zu einem Ikterus und einer erheblichen Leberenzymerhöhung, die nach Absetzen der Medikation schnell rückläufig war. Mittels RUCAM-Test konnte trotz nicht ganz vollständiger Differentialdiagnostik ein „wahrscheinlicher“ Zusammenhang mit der chinesischen Medizin ermittelt werden. Die Kausalitätsanalyse für die Einzeldrogen wies eine „Wahrscheinlichkeit“ für den Bestandteil Dictamni cortex (bai xian pi) aus. 

Kasten 1: Fallbericht Leberreaktion

Eine 79jährige Patientin nahm vom 27. August bis zum 6. November 2015 simultan 2 chinesische Rohdrogen-Rezepturen ein. In der letzten Woche bemerkte sie hellen Stuhl und dunklen Urin, am 6. November auch eine Gelbfärbung der Haut. Am Folgetag begab sie sich in ein Krankenhaus. Dort war die ALT (GPT) auf 856 U/l erhöht (normal <35), die AST (GOT) auf 622 U/l (n<35), die alkalische Phosphatase auf 119 U/l (n<105) und das Gesamtbilirubin auf 13,3 mg/dl (n<1.2), der Quickwert war auf 58% (n>70%) erniedrigt. Die Oberbauchsonografie zeigte hinsichtlich der Leber und Gallenblase keine wesentlichen Auffälligkeiten. Im Labor zeigte sich kein Hinweis auf eine Hepatitis A, B oder C. Die Rohdrogen waren mit einer Gesamttagesdosis von ca. 6g sehr gering dosiert.

Nach Absetzen der Dekokte am 6. 11. war die ALT bereits am 10.11. auf 481, die AST auf 367 und das Gesamtbilirubin auf 7,3 zurückgegangen.

Der RUCAM-Test sprach mit 8 Punkten für eine „wahrscheinlichen“ Zusammenhang mit den Rezepturen. Der einzige Rezepturbestandteil, von dem eine mögliche Hepatotoxizität bekannt ist, war Dictamni cortex (bai xian pi). Der RUCAM-Test fiel hierfür mit 7 Punkten ebenfalls „wahrscheinlich“ aus. 

Im zweiten Fall (s. Kasten 2) stellte sich bei einer Routineblutabnahme ebenfalls eine massive Leberenzymerhöhung heraus, die nach Absetzen des Granulats prompt zurückging. Alles sprach für eine Verursachung durch die chinesische Rezeptur, obwohl deren Bestandteile unverdächtig erschienen. Eine erweiterte Diagnostik auf Empfehlung des CTCA sicherte dann definitiv die Diagnose akute Hepatitis E. Die Leberenzymerhöhung und deren Rückgang nach Absetzen der Medikation fielen zeitlich zufällig mit dem Verlauf der Hepatitis E zusammen. Ein ähnlicher Fall wurde dem CTCA 2017 gemeldet, bei dem sich als Ursache einer Leberenzymerhöhung anstatt der eingesetzten chinesischen Arznei ebenfalls eine Hepatitis E herausstellte.

Kasten 2: Fallbericht Leberreaktion

Einer 34jährigen Patientin wurde eine Granulatrezeptur mit einer Tagesdosis von 6g verschrieben, die sie 14 Tage lang einnahm. Da eine Schwangerschaft festgestellt wurde, wurden routinemäßig Blutwerte bestimmt. Dabei stellten sich deutlich erhöhte Leberwerte heraus: eine ALT von 964 U/l, AST 210 U/l und GGT 180 U/l. Hepatitis A, B, C sowie eine Gallenbasenaffektion wurden ausgeschlossen. Die Patientin hatte sich trotz dieser Werte nicht schlecht gefühlt. Nach Absetzen des Granulats gingen die Leberwerte prompt zurück. Die Rezepturbestandteile waren bezüglich einer Hepatotoxizität unverdächtig.

Nach Erhalt des Fallberichtes sprach das CTCA die Empfehlung aus, zur Komplettierung der Diagnostik noch auf eine mögliche EBV- und Hepatitis E-Infektion zu untersuchen.

Ergebnis: Der Antikörpertest auf anti-HEV-IgG und –IgM war positiv, der Bestätigungstest mittels Immunoblot auf anti-HEV-IgG und anti-HEV-IgM ebenfalls positiv.

In beiden Fällen lag eine niedrige Tagesdosierung vor. Im ersten Fall muss man von einer idiosynkratischen Leberreaktion ausgehen, die nicht vorhersehbar ist und sehr selten bei Mitteln auftritt, die im Regelfall überhaupt nicht durch eine Lebertoxizität auffallen. Diese Reaktionen sind im Wesentlichen dosisunabhängig.

Schlussfolgerung:

Das CTCA nimmt die Funktion der Pharmakovigilanz für die CAT in den deutschsprachigen Ländern wahr. Meldungen über unerwünschte Arzneimittelereignisse werden vom CTCA entgegengenommen, bewertet, und die Resultate zurückgemeldet. Ferner können von Fachpersonen Anfragen bzgl. Risiken und Interaktionen an das CTCA gestellt werden (email: Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein.), wovon reichlich Gebrauch gemacht wird. Von der Website des CTCA (www.ctca.center) können wesentliche Informationen zu Sicherheitsaspekten und aktuelle Informationen entnommen werden. Das CTCA stellt damit im Bereich Europa und teilweise darüber hinaus eine bislang einzigartige Institution dar. 

Dr. Axel Wiebrecht
14197 Berlin
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Interessenkonflikt:

Der Autor ist erster Vorsitzender des CTCA und erhält für seine ehrenamtliche Tätigkeit eine Aufwandsentschädigung. Sonstige Interessenkonflikte bestehen nicht.

Quellen:

1. WHO. The importance of pharmacovigilance. Safety monitoring of medicinal products. Geneva: World Health Organization; 2002. http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s4893e/s4893e.pdf, last access 2018/07/26
2. U.S. Department of Health and Human Serices. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). 2009. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/Archive/ CTCAE_4.0_2009-05-29_QuickReference_8.5x11.pdf, last access 2018/07/26
3. Danan G, Teschke R. RUCAM in drug and herb induced liver injury: The update. Int J Mol Sci. 2015;17(1):E14.
4.  WHO Uppsala Monitoring Centre. The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment. https://www.who-umc.org/media/164200/who-umc-causality-assessment_new-logo.pdf, last access 2018/07/26
5. Zhang P, Ye Y, Yang X, Jiao Y. Systematic review on Chinese herbal medicine induced liver injury. Evid Based Complement Alternat Med. 2016:3560812.