15 Jahre Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA)

veröffentlicht: Oktober 2018, nach einem Vortrag auf dem ICMART-Kongress München, Sept. 2018
Verfasser: Axel Wiebrecht

Historie

Im Jahr 2003 wurde das CTCA als facheigene Institution für Sicherheitsbelange der Chinesischen Arzneitherapie(CAT) in Berlin gegründet. Gründungsmitglieder waren neben einigen fachkompetenten Einzelpersonenfolgende Gesellschaften: Arbeitsgemeinschaft für klassische Akupunktur und TCM(AGTCM), Arbeitsgemeinschaft deutscher TCM-Apotheken(TCM-Apo-AG), Deutsche Ärztegesellschaft für Akupunktur(DÄGfA), Deutsche Wissenschaftliche Gesellschaft für TCM(DWGTCM), Gesellschaft für die Dokumentation von Erfahrungsmaterial der CAT(DECA) unddie Societas Medicinae Sinensis – Internationale Gesellschaft für Chinesische Medizin(SMS). 

2015 beschloss das CTCA, seinen Wirkungskreis auf die anderen deutschsprachigen Länder auszuweiten. Im selben Jahr schlossen sich die Wiener Schule für TCM(WSTCM) und der TCM-Fachverband Schweiz an, 2017 folgten die Assoziation Schweizer Ärztegesellschaften für Akupunktur und Chinesische Medizin(ASA), 2018 die Österreichische Gesellschaft für Akupunktur(ÖGA). 

Aufgaben des CTCA

Die Aufgabenstellung des CTCA, wie in der Gründungserklärung formuliert, ist nach wie vor gültig. Im Vordergrund steht die Pharmakovigilanz im Sinn der WHO-Definition: 

„Pharmacovigilance is the science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other possible drug-related problems.”(1)

Das CTCA ist Adressat für Meldungen unerwünschter Arznei­mittelreaktionenunter CAT, versucht die fallbezogenen Informationen zu komplettieren, den Zusammenhang der Reaktion mit der CAT zu verifizieren bzw. zurückzuweisen, gibt eine Bewertung ab, die dem Berichterstatter rückgemeldet wird, und ist bestrebt, dadurch den Wissensstand zu Sicherheitsaspekten der CAT zu mehren. 

Eine zweite Erkenntnisquelle ist die Auswertung der internationalen Literatur. Das Centrum besitzt eine umfangreiche Sammlung von Volltexten zu Sicherheitsfragen rund um die CAT, darunter auch eine Anzahl chinesischsprachiger Quellen. Die meisten davon sind zu verschiedenen Fragestellungen wie unerwünschte Arznei­mittelreaktionen, Interaktionen, Gentoxizität, Hormonwirkungen, Schwangerschaftsrisiken usw. evaluiert. Ergebnisse sowie aktuelle Themen werden über die Website, durch einen Newsletter (Bestellungen an Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!), sowie Veröffentlichungen in Zeitschriften, Büchern und durch Vorträge an TCM-Fachkreise wie Ärzte, Heilpraktiker und Apotheker weitergegeben. TCM-Fachkreise können auch Anfragen zu Sicherheitsthemen an das CTCA richten, wovon regelmäßig Gebrauch gemacht wird.

Eine weitere wichtige Aufgabe des CTCA ist die Zurückweisung unberechtigter Anwürfe gegen die CAT wegen angeblicher Sicherheits- oder Qualitätsmängel. Aus dem CTCA heraus wurden seit seiner Gründung 11 Stellungnahmen mit diesem Ziel, zum Teil in Zusammenarbeit mit den Gesellschaften, abgegeben und in Form von Artikeln, Leserbriefen, einem offenen Brief oder über den Newsletter veröffentlicht. Aber auch zu grob verharmlosenden Risikodarstellungen der CAT seitens von TCM-Therapeuten sahen wir uns veranlasst Stellung zu nehmen, so in Sachen Asarum und Aristolochia.

Die Hauptaktivität des CTCA liegt jedoch eindeutig beim positiven Eintreten für Sicherheitsbelange, d.h. der Entgegennahme und Analyse von Fallberichten, der Beantwortung von Anfragen, der Identifikation und Eingrenzung von Risiken, der Entwicklung von Sicherheitshinweisen und nicht zuletzt deren Verbreitung. Damit stellt das CTCA nach bestem Wissen des Autors eine im Bereich Europa und teilweise darüber hinaus einzigartige Institution dar. Gleichzeitig pflegen wir in begrenztem Umfang eine internationale Kooperation, an deren Ausbau wir sehr interessiert sind.

Fallberichte an das CTCA

In der Zeit von 2003 bis September 2018 erreichten das CTCA 50 Fallmeldungen. Eine darunter betraf keine chinesische Arznei, sondern ein Nahrungsmittel (Pu ’er-Tee), unter dem eine Leberreaktion auftrat. 4 Fallmeldungen beinhalteten mutmaßliche Qualitätsmängel, in 3 Fällen davon wurden diese mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen, in 1 Fall bestätigt (Tab. 1).

Tab. 1: gemeldete Fallberichte an das CTCA

2004 – Sept 2018

50 Berichte

  • 45 Meldungen über mutmaßliche UAWdurch CAT
  • 4 Meldungen über mutmaßliche Qualitätsmängel
  • 1 Meldung über eine mutmaßliche Nebenwirkung eines Nahrungsmittels  (pu ‘er-Tee)

Der Schweregrad unerwünschter Arzneimittelereignisse wird üblicherweise nach den CTCAE-Kriterien des U.S. Department of Health and Human Serices (2)bestimmt. Eine leichte Reaktion erfordert ggfs. eine Beobachtung, aber keine Intervention. Ein moderater Schweregrad erfordert eine nicht-invasive Intervention und/oder beeinträchtigt die Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL). Eine schwere Reaktion erfordert eine Krankenhausbehandlung bzw. verlängert eine solche, ist aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich. Grad 4 ist lebensbedrohlich und erfordert eine unmittelbare Intervention, Grad 5 endet tödlich. 

Von den Fallmeldungen, die sich auf mutmaßliche unerwünschte Arznei­mittelwirkungen (UAW) durch chinesische Arzneimittelbezogen (n=45), waren 10 vom Schweregrad 1, 25 vom Schweregrad 2 und 10 vom Schweregrad 3. Meldungen vom Schweregrad 4 oder 5 traten nicht auf (Tab. 2).

Tab. 2: Schweregrad unerwünschter Ereignisse, die an das CTCA gemeldet wurden

 n%
Summe 50 100%
mild 10 20,0
moderate  25 50,0
schwer  10 20,0 
lebensbedrohlich  0  0
tödlich  0  0
nicht zutreffend  5  10,0

 

Das CTCA hat die Wahrscheinlichkeit dafür evaluiert, dass die gemeldeten Ereignisse durch die verabreichte chinesische Medikation verursacht wurden. Für Leberreaktionen wurde der international favorisierte RUCAM-Test (3)angewandt. Sonstige Reaktionen wurden nach dem WHO-UMC system for standardised case causality assessment (4)beurteilt. Jeweils 8 Ereignisse zeigten einen sehr wahrscheinlichen, einen wahrscheinlichen oder einen möglichen Zusammenhang. „Möglich“ heißt dabei oft nicht mehr, als dass ein Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann. In 7 Fällen wurde ein Zusammenhang als unwahrscheinlich beurteilt, in 4 Fällen definitiv ausgeschlossen. 10 Fälle konnten mangels ausreichender Details in der Falldokumentation nicht beurteilt werden (Tab. 3). 

Tab. 3: Beurteilung der Wahrscheinlichkeit des Zusammenhangs zwischen an das CTCA gemeldeten unerwünschten Ereignissen und der chinesischen Arzneimittelrezeptur (n=45).

 n%
Summe 45 100%
sehr wahrscheinlich 8 17,8
wahrscheinlich 8 17,8
möglich 8 17,7
unwahrscheinlich  7  15,6
ausgeschlossen  4  8,9
nicht beurteilbar 10  22,2

Leider ist die Qualität eingehender Fallmeldungen trotz unseres Bemühens um Vervollständigung der Daten häufig unbefriedigend. Das liegt z.T. daran, dass der Kontakt zum Patienten verloren geht und somit anamnestische Details oder Laborwerte nicht mehr nacherhoben werden können, oder die Fallmeldungen gehen von Apotheken ein, die keinen Zugang zu den klinischen Daten haben. Teilweise ist die Differential­diagnostik bzgl. anderer in Frage kommender Ursachen unzureichend, und das betrifft nicht selten auch Universitätskliniken. Es ist immer wieder bedauerlich, wenn aufgrund mangelnder Daten Fälle ungeklärt bleiben müssen. Das gilt für international publizierte Fallberichte ebenso (5). 

Aufteilung nach Organsystemen und Wahrscheinlichkeit des Zusammenhangs

Ein Drittel der gemeldeten Nebenwirkungen, nämlich 15, bezieht sich auf die Leber. Die weitere Aufteilung ist der Graphik 1 zu entnehmen. Von Interesse ist, wie viele Ereignisse darunter einen wahrscheinlichen oder sehr wahrscheinlichen Zusammenhang mit der chinesischen Arznei aufweisen. Das betrifft 3 von 15 Leberreaktionen, 6 von 8 allergischen Reaktionen, 2 von 4 Hautreaktionen, 3 von 4 gastrointestinalen Reaktionen, 2 von 3 Herz-Kreislaufreaktionen und die einzige Interaktionsmeldung. Die Kausalität bezieht sich dabei immer auf die gesamte Rezeptur. So sind die meisten Allergiefälle wahrscheinlich oder sehr wahrscheinlich mit der Medikation assoziiert, jedoch ist es nur in einem Fall gelungen, eine Einzeldroge für die Reaktion definitiv verantwortlich zu machen.

Die 5 die Niere betreffenden Fallmeldungen – es handelt sich dabei um Kreatininerhöhungen – sind sämtlich als unwahrscheinlich oder nicht beurteilbar evaluiert. Unter den „anderen“ Kategorien war eineals möglich einzustufen, die andern als unwahrscheinlich, ausgeschlossen oder nicht beurteilbar. 

Graphik 1: Fallmeldungen an das CTCA 2003 bis August 2018 (n=50)mit den unterschiedlichen Kategorien (helle Balken), darunter Fallmeldungen von wahrscheinlichem oder sehr wahrscheinlichem Zusammenhang mit der chinesischen Medizin (dunkle Balken; bei mutmaßlichen Qualitätsmängeln nicht bewertet). EineMeldung betraf nicht chinesische Arzneidrogen, sondern ein Nahrungsmittel (Pu ‘er-Tee).

Hepatotoxizität

Leberreaktionen als häufigste Nebenwirkung verdienen eine besondere Beachtung. Graphik 2 zeigt eine Aufteilung nach Schweregrad und Wahrscheinlichkeit der Assoziation. Drei Fallmeldungen mit wahrscheinlichem oder sehr wahrscheinlichem Zusammenhang zeigen einen Schweregrad 3 und erforderten eine Krankenhausbehandlung. In drei Fällen konnte ein Zusammenhang mit der chinesischen Arznei definitiv ausgeschlossen werden, darunter ein Fall vom Schweregrad 3. 

Graphik 2: Leberreaktionen mit unterschiedlicher Wahrscheinlichkeit eines Zusammenhangs mit der chinesischen Medizin, darunter Reaktionen vom Schweregrad 3 (Notwendigkeit einer Krankenhaushandlung) (n=15).

 

Fallbeispiele

Zwei Fallbeispiele sollen illustrieren, wie anscheinend ganz ähnliche Verläufe in der Kausalitätsanalyse zu völlig verschiedenen Resultaten führen können. Im ersten Fall (s. Kasten 1) kam es nach 9wöchiger Einnahme zweier Rohdrogendekokte zu einem Ikterus und einer erheblichen Leberenzymerhöhung, die nach Absetzen der Medikation schnell rückläufig war. Mittels RUCAM-Test konnte trotz nicht ganz vollständiger Differentialdiagnostik ein „wahrscheinlicher“ Zusammenhang mit der chinesischen Medizin ermittelt werden. Die Kausalitätsanalyse für die Einzeldrogen wies eine „Wahrscheinlichkeit“ für den Bestandteil Dictamni cortex (bai xian pi) aus. 

Kasten 1:Fallbericht Leberreaktion

Eine 79jährige Patientin nahm vom 27. August bis zum 6. November 2015 simultan 2 chinesische Rohdrogen-Rezepturen ein. In der letzten Woche bemerkte sie hellen Stuhl und dunklen Urin, am 6. November auch eine Gelbfärbung der Haut. Am Folgetag begab sie sich in ein Krankenhaus. Dort war die ALT (GPT) auf 856 U/l erhöht (normal <35), die AST (GOT) auf 622 U/l (n<35), die alkalische Phosphatase auf 119 U/l (n<105) und das Gesamtbilirubin auf 13,3 mg/dl (n<1.2), der Quickwert war auf 58% (n>70%) erniedrigt. Die Oberbauchsonografie zeigte hinsichtlich der Leber und Gallenblase keine wesentlichen Auffälligkeiten. Im Labor zeigte sich kein Hinweis auf eine Hepatitis A, B oder C. Die Rohdrogen warenmit einer Gesamttagesdosis von ca. 6g sehr gering dosiert.

Nach Absetzen der Dekokte am 6. 11. war die ALT bereits am 10.11. auf 481, die AST auf 367 und das Gesamtbilirubin auf 7,3 zurückgegangen.

Der RUCAM-Test sprach mit 8 Punkten für eine „wahrscheinlichen“ Zusammenhang mit den Rezepturen. Der einzige Rezepturbestandteil, von dem eine mögliche Hepatotoxizitätbekannt ist, war Dictamni cortex (bai xian pi). Der RUCAM-Test fiel hierfür mit 7 Punkten ebenfalls „wahrscheinlich“ aus. 

Im zweiten Fall (s. Kasten 2) stellte sich bei einer Routineblutabnahme ebenfalls eine massive Leberenzymerhöhung heraus, die nach Absetzen des Granulats prompt zurückging. Alles sprach für eine Verursachung durch die chinesische Rezeptur, obwohl deren Bestandteile unverdächtig erschienen. Eine erweiterte Diagnostik auf Empfehlung des CTCA sicherte dann definitiv die Diagnose akute Hepatitis E. Die Leberenzymerhöhung und deren Rückgang nach Absetzen der Medikation fielen zeitlich zufällig mit dem Verlauf der Hepatitis E zusammen. Ein ähnlicher Fall wurde dem CTCA 2017 gemeldet, bei dem sich als Ursache einer Leberenzymerhöhung anstatt der eingesetzten chinesischen Arznei ebenfalls eine Hepatitis E herausstellte.

Kasten 2:Fallbericht Leberreaktion

Einer 34jährigen Patientin wurde eine Granulatrezeptur mit einer Tagesdosis von 6g verschrieben, die sie 14 Tage lang einnahm. Da eine Schwangerschaft festgestellt wurde, wurden routinemäßig Blutwerte bestimmt. Dabei stellten sich deutlich erhöhte Leberwerte heraus: eine ALT von 964 U/l, AST 210 U/l und GGT 180 U/l. Hepatitis A, B, C sowie eine Gallenbasenaffektion wurden ausgeschlossen. Die Patientin hatte sich trotz dieser Werte nicht schlecht gefühlt. Nach Absetzen des Granulats gingen die Leberwerte prompt zurück. Die Rezepturbestandteile waren bezüglich einer Hepatotoxizitätunverdächtig.

Nach Erhalt des Fallberichtes sprach das CTCA die Empfehlung aus, zur Komplettierung der Diagnostik noch auf eine mögliche EBV- und Hepatitis E-Infektion zu untersuchen.

Ergebnis: Der Antikörpertest auf anti-HEV-IgG und –IgM war positiv, der Bestätigungstest mittels Immunoblot auf anti-HEV-IgG und anti-HEV-IgM ebenfalls positiv.

In beiden Fällen lag eine niedrige Tagesdosierung vor. Im ersten Fall muss man von einer idiosynkratischen Leberreaktion ausgehen, die nicht vorhersehbar ist und sehr selten bei Mitteln auftritt, die im Regelfall überhaupt nicht durch eine Lebertoxizität auffallen. Diese Reaktionen sind im Wesentlichen dosisunabhängig.

Schlussfolgerung: 

Das CTCA nimmt die Funktion der Pharmakovigilanz für die CAT in den deutschsprachigen Ländern wahr. Meldungen über unerwünschte Arzneimittelereignisse werden vom CTCA entgegengenommen, bewertet, und die Resultate zurückgemeldet. Ferner können von Fachpersonen Anfragen bzgl. Risiken und Interaktionen an das CTCA gestellt werden, wovon reichlich Gebrauch gemacht wird. Von der Website des CTCA können wesentliche Informationen zu Sicherheitsaspekten und aktuelle Informationen entnommen werden. Das CTCA stellt damit im Bereich Europa und teilweise darüber hinaus eine bislang einzigartige Institution dar. 

Quellen:

  1. WHO.The importance of pharmacovigilance. Safety monitoring of medicinal products.Geneva: World Health Organization; 2002. http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s4893e/s4893e.pdf, last access 2018/07/26
  2. U.S. Department of Health and Human Serices.Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). 2009. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/Archive/ CTCAE_4.0_2009-05-29_QuickReference_8.5x11.pdf, last access 2018/07/26
  3. Danan G, Teschke R.RUCAM in drug and herb induced liver injury: The update. Int J Mol Sci. 2015;17(1):E14.
  4. WHO Uppsala Monitoring Centre.The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment. https://www.who-umc.org/media/164200/who-umc-causality-assessment_new-logo.pdf, last access 2018/07/26
  5. Zhang P, Ye Y, Yang X, Jiao Y.Systematic review on Chinese herbal medicine induced liver injury. Evid Based Complement Alternat Med. 2016:3560812.