Interstitielle Pneumonie und Kampomedizin

veröffentlicht: 3. November 2019

Seit dem Jahr 1989 sind in der Literatur Berichte über verschiedene Formen von interstitieller Pneumonie erschienen, die offensichtlich auf Kamporezepturen zurückzuführen waren. Über die Jahre ist die Anzahl der jährlich publizierten Fälle gestiegen, über den letzten wurde – in japanischer Sprache – aktuell berichtet (1). Im Jahr 1997 erschienen eine Veröffentlichung mit einer größeren Fallserie und 2017 ein Review, die nähere Aufschlüsse über die Zusammen­hänge beisteuern.

Fälle unter der Rezeptur Sho-saiko-to

Die Fallserie von Sato et al. (2) mit 94 Fällen, die zwischen Januar 1988 und Januar 1990 aufgetreten waren, bezieht sich ausschließlich auf die Rezeptur Sho-saiko-to, die der chinesischen Rezeptur Xiao chai hu san entspricht. 72 der Fälle wurden von einem Expertengremium als durch diese Kamporezeptur verursacht bestätigt. Sho-saiko-to wird in Japan ausgesprochen häufig bei Hepatopathien verschiedener Art angewandt. 78% der Patienten in dieser Zusammenstellung hatten eine chronische Hepatitis oder Leberzirrhose, dazu kommen weitere 21% mit einer Leberdysfunktion, 76,5% hatten einen positiven Hepatitis-C-Antikörpernachweis. 

Die Behandlungsdauer bis zum Einsetzen der interstitiellen Pneumonie betrug im Durch­schnitt 50 Tage. Die Symptome bestanden in Husten, Dyspnoe und Fieber. Das C-reaktive Protein war im Durchschnitt nur wenig erhöht (5,7 mg/dl), die LDH deutlich. In der broncho­alveolären Lavage fanden sich hohe Anteile von Neutrophilen sowie von Lymphozyten mit einer geringen CD4/DC8-Relation. In Röntgen zeigten sich milchglasartige bzw. ringförmige Verschattungen, Infiltrationen oder Kombinationen davon. In 7 Fällen wurde eine Reexposi­tion durchgeführt, die die Diagnose einer Sho-saiko-to–induzierten Pneumonie bestätigte. 8 Patienten starben trotz einer Hochdosistherapie mit Steroiden. Das Nicht-Überleben war mit einer vorbestehenden Lungenerkrankung und einer längeren Weitereinnahme der Kampo­medizin nach Einsetzten der Pneumonie assoziiert. 

Mögliche Triggerfaktoren

Auffällig ist der hohe Anteil von Patienten mit Hepatitis-C-Infektion. Über den Zusammen­hang einer idiopathischen pulmonalen Fibrose mit positivem Hepatitis-C-Antikörper wurde berichtet. Möglicherweise kann ein Zustand nach Hepatitis C-Infektion als Trigger für die interstitielle Pneumonie wirken. Manche Autoren erklären das Auftreten einer interstitiellen Pneumonie unter Kampomedizin mit der gleichzeitigen Anwendung von Interferon, weil Interferon für sich allein diese Komplikation auslösen kann. Das mag ein Faktor sein, doch traf dieser in der Fallserie nur auf 6 Patienten zu. Bei 3 weiteren Patienten kamen noch andere chemische Arzneimittel in Betracht, und ein Patient hatte noch zwei sonstige Kamporezepturen eingenommen.

Das Review von Enomoto et al. (3) behandelt 73 Fälle, die zwischen 1996 und 2015 (meist in japanischer Sprache) veröffentlicht wurden und unter verschiedenen Kamporezepturen auf­traten. Der Altersdurchschnitt lag bei 63 Jahren, das männliche Geschlecht war vermehrt betroffen. 89% der Patienten entwickelten die Pneumonie innerhalb von 3 Monaten, davon 10 Patienten innerhalb einer Woche. Die Symptome und Paraklinik entsprachen weitgehend den Angaben von Sato et al. Im Durchschnitt waren die Eosinophilen nur unwesentlich erhöht, einige Patienten hatten jedoch hohe Werte, was auf eine allergische Genese hinweist. Die Diagnose wurde bei 13 Patienten entweder durch einen Provokationstest oder eine unbeab­sichtigte Reexposition bestätigt.

70% der Patienten benötigten Sauerstoff, 18% eine assistierte Beatmung. 36% der Patienten besserten sich allein durch Absetzen der Rezeptur, die übrigen benötigten eine immunsup­pres­sive Therapie in Form von Corticosteroiden. 3 Patienten überlebten nicht.

Die ursächlichen Mittel

Das Spannende an dem Review ist, dass es eine Analyse der zugrunde liegenden Rezepturen und der dabei beteiligten Einzeldrogen anstellt. Die am häufigsten vorkommenden Rezepturen waren mit 26% Sho-saiko-to, mit 16% Sairei-to und mit jeweils 8% Seishin-renshi-in und Bofu-tsusho-san. Es waren aber weitere 16 Rezepturen und 1 Nahrungsergänzungsmittel, das Scutellariae Radix enthält, beteiligt. 

Wenn man die darin enthaltenen Einzeldrogen betrachtet, so kommt Scutellariae Radix in 86% der beteiligten Rezepturen vor, Glycyrrhizae Radix in 85%, Ginseng in 62%, Bupleuri Radix in 59% und Pinelliae Tuber in 58% vor. Man kann daher nicht eine einzige Droge oder eine Zweierkombination allein für die Reaktionen verantwortlich machen. Die Rezeptur Gosha-jinki-gan, die in 4 % der Fälle beteiligt ist, enthält z.B. keine der genannten Einzel­drogen. 

Parallelität mit Leberreaktionen

Die Häufigkeit von Scutellariae Radix ist sicher auffällig, während das bei Glycyrrhizae Radix weniger zutrifft, weil diese Droge die am häufigsten eingesetzte und damit automatisch bei vielen Rezepturen beteiligte ist. Wer die Kamposzene kennt, dem fällt schnell auf, dass mehr oder weniger dieselben Rezepturen, die mit interstitieller Pneumonie in Zusammenhang stehen, auch mit häufig in Japan vorkommenden Leberreaktionen assoziiert sind. Auch hier steht Sho-saiko-to an vorderster Stelle. Als Einzelbestandteile dieser Rezepturen stehen besonders Scutellariae Radix und Bupleuri Radix in Verdacht, die häufig gemeinsam vorkommen. Die Japaner wenden für eine Kausalitätsbestimmung häufig den Lymphozyten­stimulationstest an und haben besonders Scutellariae Radix im Focus, doch ist der Lympho­zytenstimulationstest relativ unspezifisch. Andere Autoren konzentrieren sich ganz auf Bupleuri Radix. In dem vorliegenden Review spielt Scutellariae Radix eine größere Rolle. 

Die Pathomechanismen der interstitiellen Pneumonie-Genese sind genauso wenig klar wie bei den Leberreaktionen. Eine interstitielle Pneumonie kann als Komplikation bei Behandlung mit vielen Arzneimitteln auftreten und verschiedene Manifestationen annehmen, die nicht typisch für ein bestimmtes Arzneimittel sind. Bei den Leberreaktionen, die gerade in Japan sehr häufig auftraten, spielt es eine Rolle, dass die Rezeptur Sho-saiko-to ausgesprochen häufig bei Patienten mit und gerade wegen Leberaffektionen eingesetzt wird. Ein gemein­samer Pathomechanismus der Leberreaktionen mit interstitieller Pneumonie wird dadurch unterstrichen, dass sich unter den Pub Med-Veröffentlichungen zwei Fallberichte finden, bei denen beide Entitäten gleichzeitig unter Kamporezepturen auftraten und sich nach Absetzten der Medikation wieder zurückbildeten (4, 5).

Bisher ausschließlich in Japan

Seltsamerweise ist die interstitielle Pneumonie als Nebenwirkung einer Naturheilmedizin offensichtlich nur in Japan beobachtet worden. Seit 1994 gilt eine Therapie mit Interferon als Kontraindikation für Sho-saiko-to, 1996 sprach das japanische Gesundheitsministerium eine offizielle Warnung vor der Nebenwirkung interstitielle Pneumonie aus. 

Eine chinesische Autorengruppe stellt fest, dass es in der chinesischen Literatur keine Berichte über interstitielle Pneumonie oder Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität (drug-induced liver injury) unter Xiao chai hu tang gebe (6). Auch wenn man das bzgl. drug-induced liver injury etwas relativieren muss – wir fanden einen Fall aus Taiwan (7) – und sich die chinesische Pharmakovigilanz in der Vergangenheit nicht als sehr effizient erwiesen hat, so fällt doch unzweifelhaft eine riesige Diskrepanz zu den japanischen Fällen auf. Auch aus anderen Ländern sind uns keine Fälle bzgl. interstitieller Pneumonie bekannt, während das für drug-induced liver injuries nicht gilt. So wurde z.B. dem CTCA 2014 ein Fall gemeldet, bei dem eine erweiterte Form von Xiao chai hu tang zur Anwendung kam. Der Kausalzusammen­hang mit der Leberreaktion wurde als sehr wahrscheinlich beurteilt. 

Konsequenzen für Europa

Nach bisherigem Kenntnisstand sind außerhalb von Japan keine Fälle von interstitieller Pneumonie als Folge der Anwendung chinesischer Arzneidrogen bekannt geworden. Das Risiko für europäische Verhältnisse ist daher denkbar gering. Dennoch sollte der Möglichkeit einer solchen Reaktion eine gewisse Aufmerksamkeit gewidmet werden, vor allem wenn mit Arzneimitteln wie Interferon behandelt wird, die selbst eine solche Reaktion auslösen können, oder bei Vorliegen eines positiven HCV-Antikörper-Status. Hepatotoxischen Reaktionen kommen vor, in einer Studie über 20 Jahre aus der Klinik Kötzting waren Scutellariae Radix (Huang qin) und Bupleuri Radix (Chai hu) relativ häufig – meist beide gleichzeitig – an Leberreaktionen beteiligt (s. den Artikel Umfangreiche Daten Fragwürdige Schlussforderungen: Kommentar einer Studie zur Hepatoxizität Chinesischer Arzneidorgen). Es kann letztlich nicht entschieden werden, ob die eine oder die andere Droge oder nur beide zusammen bei den selten vorkommenden Leberreaktionen eine Rolle spielen. 

Quellen:

  1. Tahara M, Yamasaki K, Ikegami H, et al. [A Case of Drug-Induced Lung Injury Caused by Kamikihito] (Japanese). J Uoeh. 2019;41(1):51-56.
  2. Sato A, Toyoshima M, Kondo A, et al. [Pneumonitis induced by the herbal medicine Sho-saiko-to in Japan] (Japanese). Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1997;35(4):391-395.
  3. Enomoto Y, Nakamura Y, Enomoto N, et al. Japanese herbal medicine-induced pneumonitis: A review of 73 patients. Resp Invest. 2017;55(2):138-144.
  4. Daibo A, Yoshida Y, Kitazawa S, et al. [A case of pneumonitis and hepatic injury caused by a herbal drug (sho-saiko-to)] (Japanese). Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1992;30(8):1583-1588.
  5. Hatanaka N, Yamagishi T, Kamemura H, et al. [A case of hepatitis and pneumonitis caused by Bofutsusyo-san herbal medicine] (Japanese). Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2006;44(4):335-339.
  6. Wu SX, Sun HF, Yang XH, et al. ["Re-evaluation upon suspected event" is an approach for post-marketing clinical study: lessons from adverse drug events related to Bupleuri Radix preparations] (Chinese). Zhongguo Zhongyao Zazhi. 2014;39(15):2983-2988.
  7. Hsu LM, Huang YS, Tsay SH, et al. Acute hepatitis induced by Chinese hepatoprotective herb, xiao-chai-hu-tang. J Chin Med Assoc. 2006;69(2):86-88.